Isoflavonas
ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE ACCIÓN
Dentro
de los distintos compuestos presentes en las semillas de soja, el mayor interés
desde
el punto de vista farmacológico corresponde a los derivados isoflavónicos
genisteína
y daidzeína, los cuales ejercen sus acciones a través de distintos
mecanismos
tales como interacción con receptores estrogénicos, unión a proteínas
plasmáticas,
inhibición enzimática, actividad antioxidante y otros.
1. Interacción con receptores estrogénicos (9): la posibilidad de unión de las isoflavonas
a
los receptores estrogénicos parece ser debida a que la distancia entre sus
dos
grupos hidroxilo es igual a la que existe entre los dos grupos hidroxilo del 17â-
estradiol
(E2).
Esta capacidad de unión con los receptores estrogénicos se encuentra
influenciada
a su vez por el número y posición de dichos grupos hidroxilo La unión de las
isoflavonas a los receptores estrogénicos da lugar a la formación
de
un complejo ligando-receptor que es funcionalmente equivalente al formado por
el
17â-estradiol, dando lugar a un
incremento de la actividad transcripcional de los
receptores
estrogénicos. Sin embargo, la respuesta que se obtiene tras la unión de
las
isoflavonas a los receptores estrogénicos no tiene la misma intensidad que
cuando
la unión se realiza con el 17â-estradiol,
debido a la menor afinidad de las
isoflavonas
hacia los receptores estrogénicos. Dicha actividad varía en función del
receptor
estrogénico considerado, á o â, los cuales presentan una localización tejido
específica
(10) (fig.5). Tal y como se puede apreciar, la afinidad de las
isoflavonas
es
apreciable en el caso de los receptores â y muy baja hacia los receptores
á. Este hecho hace suponer que las acciones de las
isoflavonas serán más marcadas
en
los órganos y tejidos diana en los que predominan los receptores â, tales
como
sistema nervioso central, hueso, pared vascular y tracto urogenital.
Ahora
bien, hay que tener en cuenta que la afinidad hacia los receptores estrogénicos
no
es el único parámetro a considerar con respecto a la potencia estrogénica
de
las isoflavonas, debido a que en la misma juegan también un importante
papel
tanto la presencia de factores coactivadores o correpresores en las células
diana,
como el tipo de isoflavona, y ello sin perder de vista la mayor facilidad de
acceso
a los receptores estrogénicos con respecto al 17â-estradiol que poseen las
isoflavonas,
debido a que la fracción libre circulante de las mismas es de un 50%, mientras
que la del 17â-estradiol
es sólo del 3%. A todo lo anterior se une el hecho de que las concentraciones
de las isoflavonas en los líquidos biológicos pueden
alcanzar,
en personas que ingieren a diario preparados de soja, una concentración
hasta
1000 veces superior a la de 17â-estradiol.
En
lo que se refiere al modo de actuación sobre el receptor â, se ha puesto
de
manifiesto que las isoflavonas, en particular la genisteína, ejercen su
actividad
transcripcional
sobre el receptor â mediante el
reclutamiento de correguladores
de
dicho receptor estrogénico (11). Ello queda puesto de manifiesto
en
distintos ensayos realizados con la genisteína, en los cuales se ha
encontrado
una disminución en la formación de factor de necrosis tumoral á
(TNF-
á), incremento en la producción de
fosfatasa alcalina y de luciferasa,
compuestos
cuya modulación es dependiente de la actividad transcripcional
del
receptor â estrogénico.
Estos
hechos son concordantes con las observaciones según las cuales la hélice
12
de la superficie AF-2 se encuentra en una posición diferente cuando la
genisteína
está unida al receptor â en comparación
con la que presenta dicha
hélice
tras unión del 17â-estradiol con
los receptores á o â (fig. 6). Los resultados
de
estas experiencias (12) sugieren que las isoflavonas pueden actuar como
moduladores
selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs).
Además
de su unión a los receptores estrogénicos nucleares, la genisteína
puede
unirse, al igual que el 17â-estradiol, a los
receptores estrogénicos de
membrana,
dando lugar a los denominados efectos estrogénicos de respuesta
rápida
(en cuestión de segundos o minutos), entre los cuales cabría citar los
relacionados
con la modulación
de la secreción de prolactina, presión arterial, etc.
2. Inhibición enzimática: Los abundantes estudios realizados sobre las isoflavonas
dotadas
de capacidad estrogénica, especialmente sobre la genisteína,
han
puesto de manifiesto su potencialidad como inhibidores de numerosos
enzimas.
Cabe destacar en primer lugar la clara inhibición del enzima tirosinkinasa
(13) por
parte de la genisteína, hecho que abre unas amplias expectativas
en
cuanto a su posible empleo como anticanceroso, a consecuencia de la variada
serie
de eventos (fig.7) en que se encuentra implicada dicha enzima:
•
Inhibición de la expresión de oncogenes tales como c-fos y c-jun.
•
Disminución del número de receptores para distintos factores de crecimiento
implicados
en procesos de proliferación/diferenciación celular, entre los que
cabe
citar a los siguientes: factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento
semejante a la insulina (ILGF), factor de crecimiento plaquetario
(PDGF),
factor de crecimiento tumoral (TGF), etc. La disminución del número
de
receptores para estos factores se traduce en un descenso de su actividad,
con
el consiguiente beneficio en cuanto a disminución de la proliferación
tumoral.
Por otra parte, estos factores se encuentran implicados en los procesos
de
angiogénesis, determinantes en el crecimiento tumoral y en la aparición
de
metástasis.
•
La inhibición de la tirosinkinasa ocasiona una disminución de la fosforilación
de
la
tirosina y, por tanto, una inhibición de la agregación plaquetaria. Si bien
este
hecho
no se encuentra en relación con los posibles efectos anticancerosos de la
genisteína, puede
ser relevante en lo que se refiere a la protección cardiovascular.
•
Inhibición del metabolismo ácido en los osteoclastos, dando lugar a un descenso
de
la actividad de estas células óseas responsables del proceso de resorción
en
el hueso.
Las
isoflavonas, además de ejercer este efecto inhibidor sobre la tirosinkinasa,
son
capaces de actuar sobre otras muchas enzimas, tal y como ocurre en el
caso
de las topoisomerasas I y II, enzimas que catalizan cambios topológicos en
el
ADN y que son necesarias en la replicación del mismo. En este caso las
isoflavonas
actúan
mediante una estabilización del complejo topoisomerasa-ADN,
induciendo
el proceso apoptótico o muerte celular programada, tal y como se ha
observado
en líneas celulares de cáncer de mama (14).
La
aromatasa, enzima implicada en la formación del 17â-estradiol a partir de sus
precursores
es también inhibida por la genisteína, con lo cual las tasas de la hormona
se
encuentran disminuidas (15). Este hecho puede tener una especial relevancia
en
el caso de cánceres hormono-dependientes. Algo similar ocurre con la
5â-reductasa, enzima implicada en este caso en la conversión
de testosterona
en
dihidrotestosterona. Sin embargo, las isoflavonas no ven limitado su papel a
lo
anterior en lo que se refiere a la repercusión de su actuación inhibidora
enzimática
sobre
las concentraciones de hormonas: se ha demostrado que la genisteína
produce
también un efecto inhibidor sobre otras enzimas (sulfotransferasas
y
17â- hidroxiesteroide dehidrogenasa) (16) claramente
implicadas en la formación
de
hormonas sexuales.
La
genisteína produce también la inhibición de enzimas relacionados con los
procesos
inflamatorios
(ciclooxigenasa y lipooxigenasa), así como del enzima colesterol
7á-hidroxilasa, implicado en la
formación de ácidos biliares a partir del colesterol.
3. Actuación sobre proteínas plasmáticas: Tras la administración de preparados
de
soja, se observa un incremento de la globulina conjugadora de hormonas
sexuales
(SHBG) a la que se une el 17â-
estradiol, debido a lo cual se
produce
un descenso en la fracción libre circulante de la hormona. Este hecho
se
debe a que la genisteína es capaz de inducir, según se ha demostrado en
ensayos
in vitro en cultivos de hepatocitos, la síntesis de SHBG. Por otra
parte,
la
genisteína, al igual que el 17â-
estradiol, produce un incremento de SHBG en
el
interior de la célula, mientras que daidzeína y equol elevan los niveles tanto
intra
como extracelulares de esta globulina (17).
4. Actividad antioxidante: El amplio grupo de derivados polifenólicos al que
pertenecen
las isoflavonas, presentan, en términos generales, propiedades
antioxidantes
más o menos marcadas. En el caso de las isoflavonas con activi dad estrogénica
presentes en la soja y otros vegetales, la máxima capacidad
antioxidante
corresponde a la genisteína, conjuntamente con el equol, metabolito
procedente
de la actividad de la flora intestinal sobre la daidzeína (18).
Dicha
actividad
antioxidante da lugar a una disminución de las formas reactivas de oxígeno,
como
consecuencia de lo cual cabe esperar:
•
Protección de la pared vascular por disminución del proceso oxidativo sobre
el
LDL- colesterol.
•
Beneficio en distintas patologías iniciadas y/o agravadas por un estrés
oxidativo.
Este
efecto positivo sobre el status oxidativo se ve beneficiado por la administración
de
preparados que contengan isoflavonas, conjuntamente con vitamina C.
5. Otros mecanismos de acción: Las isoflavonas presentes en la soja inhiben
la
unión del tromboxano A2 a su
receptor plaquetario, por lo que dan lugar a una
disminución
en el proceso de agregación plaquetaria (13).
Podemos
hablar también de un incremento de la respuesta vasodilatadora a la
acetilcolina.
La
genisteína favorece la disminución de la concentración de Ca2+ mediante un
mecanismo
en el que se combina una menor entrada de Ca2+ en la célula con
el
incremento en la captación de este catión por el retículo endoplasmático. Este
descenso
en el Ca2+
libre intracelular favorece la relajación del músculo liso vascular,
la
cual se ve favorecida tanto por el incremento de la NO- sintasa y, por
tanto
del agente vasodilatador óxido nítrico, como por el descenso del péptido
vasoconstrictor
endotelina- 1 que inducen las isoflavonas (19).
A
la vista de estos mecanismos, en unión de los expuestos en anteriores
apartados,
cabe
pensar que las isoflavonas pueden jugar un interesante papel en la
protección
cardiovascular.
El
descenso en la producción de endotelina- 1 se traduce además en un cierto
papel
protector de la genisteína en determinados procesos neoplásicos, puesto
que
se ha demostrado que la endotelina- 1 actúa como factor de crecimiento
en
el caso de algunos tumores.
Las
isoflavonas de la soja, y en particular la genisteína, favorecen los procesos
de
diferenciación celular, a la vez que son capaces de inducir la apoptosis o
muerte
celular programada de células cancerosas mediante mecanismos que
no
implican la inhibición enzimática Como consecuencia de la totalidad de los
mecanismos considerados, las isoflavonas
tienen
una serie de efectos que justifican el interés despertado por este
grupo
de compuestos tanto en lo que se refiere a su empleo terapéutico en el
síndrome
climatérico, como en lo relativo al posible papel que, en un futuro,
puedan jugar en
el tratamiento de afecciones cancerosas.
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