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jueves, 8 de agosto de 2013

Isoflavonas - Mecanismo de Acción

Isoflavonas


ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE ACCIÓN



Dentro de los distintos compuestos presentes en las semillas de soja, el mayor interés
desde el punto de vista farmacológico corresponde a los derivados isoflavónicos
genisteína y daidzeína, los cuales ejercen sus acciones a través de distintos
mecanismos tales como interacción con receptores estrogénicos, unión a proteínas
plasmáticas, inhibición enzimática, actividad antioxidante y otros.

1. Interacción con receptores estrogénicos (9): la posibilidad de unión de las isoflavonas
a los receptores estrogénicos parece ser debida a que la distancia entre sus
dos grupos hidroxilo es igual a la que existe entre los dos grupos hidroxilo del 17â-
estradiol (E2). Esta capacidad de unión con los receptores estrogénicos se encuentra
influenciada a su vez por el número y posición de dichos grupos hidroxilo La unión de las isoflavonas a los receptores estrogénicos da lugar a la formación
de un complejo ligando-receptor que es funcionalmente equivalente al formado por
el 17â-estradiol, dando lugar a un incremento de la actividad transcripcional de los
receptores estrogénicos. Sin embargo, la respuesta que se obtiene tras la unión de
las isoflavonas a los receptores estrogénicos no tiene la misma intensidad que
cuando la unión se realiza con el 17â-estradiol, debido a la menor afinidad de las
isoflavonas hacia los receptores estrogénicos. Dicha actividad varía en función del
receptor estrogénico considerado, á o â, los cuales presentan una localización tejido
específica (10) (fig.5). Tal y como se puede apreciar, la afinidad de las isoflavonas
es apreciable en el caso de los receptores â y muy baja hacia los receptores
á. Este hecho hace suponer que las acciones de las isoflavonas serán más marcadas
en los órganos y tejidos diana en los que predominan los receptores â, tales
como sistema nervioso central, hueso, pared vascular y tracto urogenital.
Ahora bien, hay que tener en cuenta que la afinidad hacia los receptores estrogénicos
no es el único parámetro a considerar con respecto a la potencia estrogénica
de las isoflavonas, debido a que en la misma juegan también un importante
papel tanto la presencia de factores coactivadores o correpresores en las células
diana, como el tipo de isoflavona, y ello sin perder de vista la mayor facilidad de
acceso a los receptores estrogénicos con respecto al 17â-estradiol que poseen las
isoflavonas, debido a que la fracción libre circulante de las mismas es de un 50%, mientras que la del 17â-estradiol es sólo del 3%. A todo lo anterior se une el hecho de que las concentraciones de las isoflavonas en los líquidos biológicos pueden
alcanzar, en personas que ingieren a diario preparados de soja, una concentración
hasta 1000 veces superior a la de 17â-estradiol.
En lo que se refiere al modo de actuación sobre el receptor â, se ha puesto
de manifiesto que las isoflavonas, en particular la genisteína, ejercen su actividad
transcripcional sobre el receptor â mediante el reclutamiento de correguladores
de dicho receptor estrogénico (11). Ello queda puesto de manifiesto
en distintos ensayos realizados con la genisteína, en los cuales se ha
encontrado una disminución en la formación de factor de necrosis tumoral á
(TNF- á), incremento en la producción de fosfatasa alcalina y de luciferasa,
compuestos cuya modulación es dependiente de la actividad transcripcional
del receptor â estrogénico.
Estos hechos son concordantes con las observaciones según las cuales la hélice
12 de la superficie AF-2 se encuentra en una posición diferente cuando la
genisteína está unida al receptor â en comparación con la que presenta dicha
hélice tras unión del 17â-estradiol con los receptores á o â (fig. 6). Los resultados
de estas experiencias (12) sugieren que las isoflavonas pueden actuar como
moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs).
Además de su unión a los receptores estrogénicos nucleares, la genisteína
puede unirse, al igual que el 17â-estradiol, a los receptores estrogénicos de
membrana, dando lugar a los denominados efectos estrogénicos de respuesta
rápida (en cuestión de segundos o minutos), entre los cuales cabría citar los relacionados
con la modulación de la secreción de prolactina, presión arterial, etc.

2. Inhibición enzimática: Los abundantes estudios realizados sobre las isoflavonas
dotadas de capacidad estrogénica, especialmente sobre la genisteína,
han puesto de manifiesto su potencialidad como inhibidores de numerosos
enzimas. Cabe destacar en primer lugar la clara inhibición del enzima tirosinkinasa
(13) por parte de la genisteína, hecho que abre unas amplias expectativas
en cuanto a su posible empleo como anticanceroso, a consecuencia de la variada
serie de eventos (fig.7) en que se encuentra implicada dicha enzima:
• Inhibición de la expresión de oncogenes tales como c-fos y c-jun.
• Disminución del número de receptores para distintos factores de crecimiento
implicados en procesos de proliferación/diferenciación celular, entre los que
cabe citar a los siguientes: factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento semejante a la insulina (ILGF), factor de crecimiento plaquetario
(PDGF), factor de crecimiento tumoral (TGF), etc. La disminución del número
de receptores para estos factores se traduce en un descenso de su actividad,
con el consiguiente beneficio en cuanto a disminución de la proliferación
tumoral. Por otra parte, estos factores se encuentran implicados en los procesos
de angiogénesis, determinantes en el crecimiento tumoral y en la aparición
de metástasis.
• La inhibición de la tirosinkinasa ocasiona una disminución de la fosforilación de
la tirosina y, por tanto, una inhibición de la agregación plaquetaria. Si bien este
hecho no se encuentra en relación con los posibles efectos anticancerosos de la
genisteína, puede ser relevante en lo que se refiere a la protección cardiovascular.
• Inhibición del metabolismo ácido en los osteoclastos, dando lugar a un descenso
de la actividad de estas células óseas responsables del proceso de resorción
en el hueso.
Las isoflavonas, además de ejercer este efecto inhibidor sobre la tirosinkinasa,
son capaces de actuar sobre otras muchas enzimas, tal y como ocurre en el
caso de las topoisomerasas I y II, enzimas que catalizan cambios topológicos en
el ADN y que son necesarias en la replicación del mismo. En este caso las isoflavonas
actúan mediante una estabilización del complejo topoisomerasa-ADN,
induciendo el proceso apoptótico o muerte celular programada, tal y como se ha
observado en líneas celulares de cáncer de mama (14).
La aromatasa, enzima implicada en la formación del 17â-estradiol a partir de sus
precursores es también inhibida por la genisteína, con lo cual las tasas de la hormona
se encuentran disminuidas (15). Este hecho puede tener una especial relevancia
en el caso de cánceres hormono-dependientes. Algo similar ocurre con la
5â-reductasa, enzima implicada en este caso en la conversión de testosterona
en dihidrotestosterona. Sin embargo, las isoflavonas no ven limitado su papel a
lo anterior en lo que se refiere a la repercusión de su actuación inhibidora enzimática
sobre las concentraciones de hormonas: se ha demostrado que la genisteína
produce también un efecto inhibidor sobre otras enzimas (sulfotransferasas
y 17â- hidroxiesteroide dehidrogenasa) (16) claramente implicadas en la formación
de hormonas sexuales.
La genisteína produce también la inhibición de enzimas relacionados con los procesos
inflamatorios (ciclooxigenasa y lipooxigenasa), así como del enzima colesterol
7á-hidroxilasa, implicado en la formación de ácidos biliares a partir del colesterol.

3. Actuación sobre proteínas plasmáticas: Tras la administración de preparados
de soja, se observa un incremento de la globulina conjugadora de hormonas
sexuales (SHBG) a la que se une el 17â- estradiol, debido a lo cual se
produce un descenso en la fracción libre circulante de la hormona. Este hecho
se debe a que la genisteína es capaz de inducir, según se ha demostrado en
ensayos in vitro en cultivos de hepatocitos, la síntesis de SHBG. Por otra parte,
la genisteína, al igual que el 17â- estradiol, produce un incremento de SHBG en
el interior de la célula, mientras que daidzeína y equol elevan los niveles tanto
intra como extracelulares de esta globulina (17).

4. Actividad antioxidante: El amplio grupo de derivados polifenólicos al que
pertenecen las isoflavonas, presentan, en términos generales, propiedades
antioxidantes más o menos marcadas. En el caso de las isoflavonas con activi dad estrogénica presentes en la soja y otros vegetales, la máxima capacidad
antioxidante corresponde a la genisteína, conjuntamente con el equol, metabolito
procedente de la actividad de la flora intestinal sobre la daidzeína (18). Dicha
actividad antioxidante da lugar a una disminución de las formas reactivas de oxígeno,
como consecuencia de lo cual cabe esperar:
• Protección de la pared vascular por disminución del proceso oxidativo sobre
el LDL- colesterol.
• Beneficio en distintas patologías iniciadas y/o agravadas por un estrés oxidativo.
Este efecto positivo sobre el status oxidativo se ve beneficiado por la administración
de preparados que contengan isoflavonas, conjuntamente con vitamina C.

5. Otros mecanismos de acción: Las isoflavonas presentes en la soja inhiben
la unión del tromboxano A2 a su receptor plaquetario, por lo que dan lugar a una
disminución en el proceso de agregación plaquetaria (13).
Podemos hablar también de un incremento de la respuesta vasodilatadora a la
acetilcolina.
La genisteína favorece la disminución de la concentración de Ca2+ mediante un
mecanismo en el que se combina una menor entrada de Ca2+ en la célula con
el incremento en la captación de este catión por el retículo endoplasmático. Este
descenso en el Ca2+ libre intracelular favorece la relajación del músculo liso vascular,
la cual se ve favorecida tanto por el incremento de la NO- sintasa y, por
tanto del agente vasodilatador óxido nítrico, como por el descenso del péptido
vasoconstrictor endotelina- 1 que inducen las isoflavonas (19).
A la vista de estos mecanismos, en unión de los expuestos en anteriores apartados,
cabe pensar que las isoflavonas pueden jugar un interesante papel en la
protección cardiovascular.
El descenso en la producción de endotelina- 1 se traduce además en un cierto
papel protector de la genisteína en determinados procesos neoplásicos, puesto
que se ha demostrado que la endotelina- 1 actúa como factor de crecimiento
en el caso de algunos tumores.
Las isoflavonas de la soja, y en particular la genisteína, favorecen los procesos
de diferenciación celular, a la vez que son capaces de inducir la apoptosis o
muerte celular programada de células cancerosas mediante mecanismos que
no implican la inhibición enzimática Como consecuencia de la totalidad de los mecanismos considerados, las isoflavonas
tienen una serie de efectos que justifican el interés despertado por este
grupo de compuestos tanto en lo que se refiere a su empleo terapéutico en el
síndrome climatérico, como en lo relativo al posible papel que, en un futuro,

puedan jugar en el tratamiento de afecciones cancerosas.





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